Solokhov và bộ tiểu thuyết vĩ đại Sông Đông êm đềm (tiếng Nga : Тихий Дон, Tikhy Don)  của ông được xem như tượng đài của văn học Xô Viết. Gần như suốt cuộc đời mình, ông sống tại vùng quê sông Đông và chính cuộc sống, con người nơi đây đã cho ông chất liệu và cảm hứng để viết nên tác phẩm vĩ đại này.

Cuốn tiểu thuyết là câu chuyện về số phận con người trong sự biến động của lịch sử, là nghịch lý Grigory Melekhov khi nhân vật này lẽ ra gia nhập Hồng quân nhưng rồi lại đứng về phe Bạch vệ.

Trong Sông Đông êm đềm hình tượng nhân vật Gregori tiêu biểu cho tầng lớp trung nông trải qua nhiều lầm lạc về tư tưởng chính trị trong những năm tháng bão táp lịch sử. Đó là con người chính trực, tự trọng, nồng nhiệt, mạnh mẽ và dũng cảm, yêu làng xóm quê hương, nhưng cũng có những mặt xấu như thô bạo, ít nhiều tàn nhẫn và tư hữu.